Сверхострое отторжение
При этом отторжение продолжается, несмотря на усиленную лекарственную терапию. Полагают, что в этом случае реакция отторжения вызывается антителами, повреждающими ткань. Процесс затрагивает главным образом внутренние оболочки кровеносных сосудов, приводя к их закупорке, а следовательно, прекращению кровоснабжения трансплантата и в конце концов его разрушению. Сверхострое отторжение
Сверхострое отторжение встречается у лиц, которые были предварительно сенсибилизированы к антигенам HLA, присутствующим в трансплантате. Сенсибилизация может наступать при беременности, при переливании крови или при предыдущей трансплантации. Участие антител в отторжении трансплантата в данном случае очевидно. Разрушение трансплантата происходит за считанные часы и даже минуты после его соединения с кровеносной системой хозяина.
В процессе отторжения, опосредованного антителами, участвуют система комплемента, фагоциты и макрофаги. Они действуют настолько быстро, что не оставляют никакой надежды на приживление трансплантата. Пересаженный орган может переполняться кровью, которая иногда свертывается. Все происходит так быстро, что трансплантат отторгается буквально за минуты. Гибель трансплантата не удается предотвратить никакими из известных методов подавления иммунитета. В наименьшей степени подвержены такой форме сверхострого отторжения, по-видимому, клетки печени. Не исключено, что опосредованное антителами отторжение трансплантата имеет значение при замедленной деградации трансплантата, но точный механизм этого процесса пока до конца не изучен.
Такое же отторжение с участием антител обычно наблюдается в тех случаях, когда у донора и реципиента несовместимы группы крови. Оно напоминает реакции, протекающие при переливании крови, поскольку антигены клеток крови присутствуют на всех клетках тела. Так, например, если клетки, несущие антигены типа А, пересадить индивидууму с группой крови В или О, то анти-А гемагглютинин свяжется с пересаженной тканью и стимулирует ее характерное разрушение. Таким образом, при оценке пригодности трансплантата необходимо следить за тем, чтобы группы крови реципиента и донора были совместимы.
Пригодность трансплантатаПри определении пригодности ткани для пересадки конкретному человеку исследуют антигены главного комплекса гистосовметимости (HLA) донора и реципиента. Пригодными считаются лишь те ткани, HLA которых совпадают с HLA реципиента. Главной мишенью иммунного ответа в васкуляризированном трансплантате [Трансплантат, сосуды которого соединены с сосудами хозяина. — (Прим. пер.).], например почке, является эндотелий, который содержит как антигены класса I, так и антигены класса II.
Отторжение трансплантат против хозяинаЭтот вид отторжения встречается в тех случаях, когда реципиенту с угнетенным иммунитетом пересаживают иммунокомпетентные ткани, т. е. ткани, способные реализовывать иммунный ответ. Это может происходить естественным образом при передаче лимфоидной ткани матери плоду во время беременности. Отторгнутая ткань не всегда погибает.
Чаще встречается слабое обратимое отторжение в тех случаях, когда донор и хозяин обладают высокой степенью гистосовместимости, но не идентичны. Такое отторжение наблюдали при пересадке костного мозга и ткани тимуса детям с доказанным иммунодефицитом. Возникала слабая реакция отторжения, но ткань все-таки приживалась и обеспечивала хозяина иммунокомпетентными клетками.
Привилегированные места и привилегированные тканиЭто особые зоны организма, в которых аллотрансплантаты не вызывают иммунного ответа. Таким образом, пересаженная ткань может жить длительное время или даже неограниченно долго. Одно из наиболее известных привилегированных мест у человека — роговица. Пересадка роговицы помогает восстанавливать зрение. Успех этого метода лечения привел к тому, что он стал стандартной процедурой: в Великобритании ежегодно выполняется около 3500 таких операций. Роговица не содержит кровеносных сосудов и благодаря этому защищена от воздействия лимфатической и иммунной системы.
Наряду с привилегированными местами существуют также привилегированные ткани, которые менее подвержены отторжению. К ним относятся: костный хрящ, сердечные клапаны, участки аорты и других главных кровеносных сосудов, а также сухожилия. Кости и хрящ могут храниться неограниченно долго в лиофильно высушенном или замороженном состоянии; перед использованием их необходимо регидратировать или оттаять, соответственно.
Показательным примером привилегированной ткани является зародыш. Считалось, что матка — привилегированное место, но оказалось, что при трансплантации других тканей в этот орган они отторгаются. Поэтому можно предположить, что во время беременности матка обладает особыми свойствами. Специальный слой ткани, трофобласт, отделяет стенку матки от тканей плода. Каждая клетка этого слоя окружена мукопротеидами. В тех случаях, когда мать и ребенок имеют отдаленное антигенное сходство, этот слой мукопротеидов довольно значителен. Если мать и зародыш имеют близкий антигенный состав, содержание мукопротеида незначительно. Таким образом, трофобластный слой, по-видимому, защищает ребенка от иммунной системы матери.
ИммуносупрессияНесмотря на то что в наше время подбирают как можно более близкие по антигенным характеристикам пары реципиент — донор, при пересадке органов почти всегда используется иммуносупрессорная терапия в той или иной форме. В первых операциях по пересадке почки в 1950-х годах в большинстве случаев трансплантат отторгался. В 1960-м было установлено, что некоторые лекарства, например 6-меркаптопурин и его производное азатиоприн, увеличивали время службы почечных аллотрансплантатов у животных. С той поры всем больным с пересаженными органами назначают определенный вид иммуносупрессорной терапии, чем и объясняются прежде всего успехи трансплантационной хирургии. Интенсивная иммуносупрессия обычно применяется только в течение первых нескольких недель после пересадки органа или во время кризиса отторжения.
Впоследствии трансплантат в какой-то мере адаптируется, и можно перейти к использованию низких доз иммунодепрессивных лекарств. В настоящее время перед медициной стоит задача создать условия для приживления трансплантата в теле реципиента, не требующие пожизненного приема лекарств.
Иммуносупрессорная терапия подавляет активность иммунной системы. Лекарства, используемые на ранних этапах развития иммуносупрессорной терапии, угнетали все звенья иммунной системы, оставляя больного беззащитным перед любыми инфекциями. После трансплантации больные умирали в основном от инфекционных заболеваний. К концу 1960-х было установлено, что комбинация кортикостероидов и азатиоприна эффективно помогает увеличить вероятность успешной пересадки органов и тканей. Однако, кроме побочных эффектов в виде кожной сыпи, диареи, тошноты и рвоты, у больных, принимающих азатиоприн, увеличивается риск возникновения различных видов рака, включая опухоли кожи, лимфомы и иногда лейкемию. Иммунная система участвует в обнаружении и уничтожении раковых клеток, способных давать начало опухолевому росту. У больных, чей иммунитет подавлен лекарствами, эти потенциально опасные клетки находят идеальные условия для размножения.
В 1972 году было открыто новое лекарство, циклоспорин А. Оно было выделено в Норвегии из почвенного гриба. Это — мощный иммунодепрессант с относительно слабыми токсическими побочными эффектами. Его действие на иммунную систему разнообразно, но что, по-видимому, наиболее важно, он способен подавлять активность Т-клеток и таким образом препятствовать отторжению пересаженного органа. Циклоспорин А действует только на Т-клетки, участвующие в иммунном ответе против трансплантата, и, если дать его больному до пересадки, то это может предотвратить активацию данных клеток. Циклоспорин А не влияет на Т-клетки, которые не участвуют в реакции отторжения, оставляя их живыми и способными выполнять свои защитные функции, если потребуется. Кроме того, циклоспорин оказывает меньше побочных действий, чем другие лекарства, которые использовались раньше.
Клинические испытания циклоспорина А начались в 1983 году. До этого свыше 50% операций по пересадке почки заканчивались неудачей. После введения в медицинскую практику циклоспорина А количество неблагоприятных исходов при пересадке почки сократилось до 15%. Аналогичным образом число успешных операций по пересадке сердца удвоилось благодаря циклоспорину А, а среднее время госпитализации больных уменьшилось с 70 до 40 дней. К побочным эффектам циклоспорина относятся тошнота и избыточный рост волос. Главным ограничением применения этого лекарства является его токсичность, особенно опасная для почек.
Развитие иммунотерапииВ настоящее время проходят клинические испытания многие новые иммунодепрессанты. Ни одно из этих лекарств не является панацеей, но с их помощью можно контролировать различные формы отторжения и более избирательно действовать на различные звенья иммунной системы. Один из этих препаратов, также выделенный из почвенного гриба, действует на Т-клетки подобно циклоспорину А.Он называется FK506 и подавляет активность Т-клеток так же эффективно, как циклоспорин А, но менее токсичен. В стадии клинических испытаний находится еще одно лекарство, рапамицин, найденный в почвенном микроорганизме. Рапамицин блокирует Т-клетки другим способом. Возможно, использование различных комбинаций этих новых лекарств позволит осуществлять более эффективное, менее опасное и более избирательное лечение, чем то, которое применяется в настоящее время.
Другое направление развития трансплантационной хирургии включает пересадку стволовых клеток (полипотентные клетки, дающие начало разным клеткам крови, в том числе лимфоцитам) из пуповинной крови новорожденных тем больным, у которых повреждена функция костного мозга вследствие радиоактивного облучения или химиотерапии, а также больным лейкемией. Вероятность отторжения стволовых клеток из пуповинной крови невысока, поскольку они не способны к полноценному иммунному ответу. В этом отношении они более пригодны для трансплантации, чем костный мозг. В Англии этот метод применяется для лечения детей с недостаточностью костного мозга с использованием стволовых клеток, полученных от их новорожденных братьев и сестер. Пуповинную кровь можно хранить длительное время. В Великобритании учреждаются банки для ее хранения с целью возможного использования при лечении других больных.
Будущее трансплантации
Отторжение трансплантатов в прошлом было самым большим барьером на пути к успеху трансплантации. Огромные шаги вперед, сделанные за последние 15 лет, означают, что в будущем эту проблему удастся решить. Вероятно, со временем на первое место выйдут другие проблемы, мешающие развитию трансплантационной хирургии. Самой большой из них на данный момент является доступность органов для пересадки. С ростом успехов трансплантационной хирургии увеличивается потребность в донорских органах. Кроме костного мозга и почек, которые берут у живых родственников, все остальные органы получают от умерших людей, то есть условием жизни больного становится смерть другого человека.
С введением закона об обязательном использовании ремней безопасности, с успехами медицины и хирургии количество донорских органов для пересадки уменьшилось. В настоящее время в Англии около 6000 человек ожидают появления органов для пересадки, многие из них могут умереть, не дожив до операции. Изучается возможность пересадки человеку органов животных. Это, конечно, поднимает много этических проблем, касающихся использования животных, не говоря о возможности переноса болезней при пересадке таких трансплантатов. Последняя проблема недавно была в центре внимания прессы в связи с пересадкой роговицы троим пациентам. Как было установлено позже, женщина-донор страдала болезнью Крейтцфельдта—Якоба, и, следовательно, существовала опасность заражения реципиентов этой болезнью через трансплантаты.
